2000年2月28日，上白石萌歌出生于日本鹿儿岛县鹿儿岛市；小学在鹿儿岛市就读；她与姐姐上白石萌音共同就读并毕业于位于日本鹿儿岛市的マリアミュージカルアカデミー。
2011年1月，小学5年级、仅10岁的上白石萌歌参加了第7届“东宝灰姑娘”试唱大奖赛，从4万余报名者中脱颖而出，1月9日，在东京举行的发布会上当选为第7代同时也是年龄最小的“东宝灰姑娘”；9月，上白石萌歌和姐姐上白石萌音一起参与录制“HOMEMADE家族”组合专辑《AKATSUKI》收录曲《スターとライン》的音乐视频；11月，和上白石萌音等共同出演三木孝浩执导短片电影《空色物语》。
2012年1月，在WOWOW台的悬疑剧《分身》中初次以女演员身份亮相，分饰两个性格迥异的女大学生氏家鞠子和小林双叶。
2013年，出演校园剧《幽灵女友》中三年二组学生藤田朋美；9月，作为学研社青少年时尚杂志《Pichilemon》的专属模特，代表其在巴黎举办的“トーキョークレイジーカワイイパリ”活动中登场。
2014年，出演悬疑剧《金田一少年事件簿N》中的游佐チエミ；12月，在推理剧《科捜研の女～年末スペシャル》中与泽口靖子首次合作，出演科学搜查研究人员榊マリコ的中学时代。
2015年，在爱情剧《钱的战争》中客串演出。3月10日，演唱了NHKE电视动画片《花样河童》的主题曲《ス?マ?イ?ル》，并在同年6月发售CD正式作为歌手出道；4月，参演校园科幻电影《脑浆炸裂少女》，饰演在贵族女子高中上学的濑绎舞香。
2016年1月30日，在青年指挥家山田和树的东京古典音乐会上进行朗诵；2月，悬疑电视剧《再见德彪西~钢琴家侦探岬洋介》首播，在剧中饰演大富豪香月玄太郎孙女片桐ルシア；8月，与桥本环奈合作参演青春电影《春与夏推理事件簿》；同月参演励志喜剧电影《金牌男人》，扮演游泳部的前辈黑木优子。
2018年2月，主演音乐舞台剧《续集·穿越时空的少女》，扮演部分失忆的高中生芳山和子；同年，参演爱情电影《3D女友》，饰演只活在自己世界中的宅女学妹绫户纯惠；6月8日，音乐励志电影《羊与钢的森林》上映，她在剧中扮演内心坚强的妹妹佐仓由仁，并凭借该片获得第42届日本电影学院奖最佳新人奖；7月10日，出演由绫濑遥主演的家庭剧《继母与女儿的蓝调》播出，饰演高中生时期的宫本美雪；7月20日，参与配音的动画电影《未来的未来》上映，为4岁的小男孩小君配音。
2019年1月，出演悬疑剧《3年A班~从现在起，大家都是人质》；3月，凭借《羊与钢的森林》获得第42届日本电影学院奖最佳新人奖。
2020年，主演田岛列岛人气漫画改编电影《不让小孩子知道》。
个人
2011第7回「东宝シンデレラ」オーディショングランプリ受赏（获奖）
日本电影学院奖
2019第42届最佳新人奖羊与钢的森林（获奖）
上白石萌歌笑起来很可爱；两次审查中，萌歌展示演唱的歌声在声音、表情和吸引人的方面都是压倒性的；上白石萌歌外表相比姐姐上白石萌音更显小家碧玉；上白石萌歌不仅貌美出众，演技也相当有看点，在《羊与钢的森林》中，她表现的分外坚强，弹奏的音色也是明快的。而作为《未来的未来》的主要配音演员，上白石萌歌则表现的十分大气。
